Như đã thấy, vùng lãnh thổ nằm giữa Đèo Ngang và Đèo Hải Vân (các tỉnh Quảng Bình, Quảng Trị và Thừa Thiên Huế hiện nay), với cư dân là những người Nguyên Việt và người Mã Lại - Polinêdiêng, thường xuyên là vùng tranh chấp giữa Chămpa và người Trung Quốc đang chiếm đóng đất Việt Nam lúc bấy giờ. Đến khi Việt Nam giành được độc lập thì cũng vùng lãnh thổ đó trở thành đối tượng tranh chấp giữa hai vương quốc Đại Việt và Chămpa.
Có thể nói rằng cho đến thế kỷ XIV, tương quan lực lượng không nghiêng hẳn về bên nào, mỗi nước đều đã thường kỳ trải qua những giai đoạn khủng hoảng nội bộ tạo cơ hội thuận lợi cho đối thủ của mình thừa dịp tấn công. Cho nên việc thắng bại cũng không ngã ngũ. Năm 981, khi vua Đại Việt là Lê Hoàn phải đương đầu với các đội quân Trung Quốc, Chămpa liền thừa cơ đưa quân tiến đánh đến tận kinh đô của Việt Nam lúc bấy giờ là Hoa Lư. Cuộc viễn chinh này đã thất bại. Lê Hoàn đẩy lùi được quân xâm lược Trung Quốc và đã tiến quân đến tận kinh đô của Chămpa.
Một chiến thắng chẳng hề có tính quyết định, vì về phía mình, Đại Việt cũng phải nhiều lần chịu đựng những cuộc xâm lược đại quy mô của Trung Quốc, cũng như phải trải qua nhiều cuộc khủng hoảng nội bộ thỉnh thoảng lại nổ ra. Năm 1000, việc dời kinh đô của Chămpa về phía nam đến Vijaya (gần thành phố Quy Nhơn hiện nay) có lẽ không hẳn là tín hiệu của sự đảo lộn tương quan lực lượng có lợi cho phía Đại Việt bởi năm 1371, vua Chăm, Chế Bồng Nga cầm đầu những đội quân hùng mạnh đã kéo vào cướp phá kinh đô của Đại Việt Triều đại nhà Trần lúc bấy giờ đang trong cơn khủng hoảng nghiêm trọng và chỉ sau cái chết của Chế Bồng Nga ngay trên trận địa, nước Đại Việt mới thoát khỏi tai họa. Sau một thời kỳ hoà bình, xung đột lại nổ ra vào đầu thế kỷ XV, khi Chămpa muốn nhân cơ hội quân Minh xâm lược Đại Việt để tiến công nước này từ phía nam. Đẩy lùi xong quân Minh, các vua Lê đã nhanh chóng thanh toán được mối nguy Chămpa.
Tuy nhiên từ thế kỷ XI đến thế kỷ XV, sức mạnh của Việt Nam không ngừng tăng lên, trong khi nước Chămpa vẫn còn phải lo đối phó ở phía nam với vương quốc Khmer, do đó mà mất dần nhuệ khí tiến công. Ở thế kỷ thứ sáu, khi vương quốc Khmer chưa thật sự đứng vững, người Chăm đã có những cuộc tiến quân xuống vùng châu thổ sông Mê Kông. Vương quốc Khmer được củng cố, cuộc xung đột diễn ra với những chiến thắng và chiến bại xen kẽ giữa đôi bên. Năm 1100, người Khmer đã gây được một cuộc nổi loạn ở bên trong Chămpa, chiếm được một phần của nước này trong một thời gian. Ít năm sau, người Chăm đã trả đũa để rồi lại bị người Khmer tiến công và đẩy lùi quân Chăm lên tận biên giới nước Đại Việt, chiếm kinh đô Vijaya năm 1145, thiết lập nền thống trị Khmer trong vòng bốn năm. Năm 1147, người Chăm trả thù, chiếm kinh đô Khmer, thiết lập tại đấy quyền thống trị của mình, cũng trong vòng bốn năm. Nhưng ngay từ đầu thế kỷ XIII, vua Khmer Jayavarman VII, sau khi xây dựng lại một đội quân hùng mạnh, liền xâm lược Chămpa, thôn tính một tỉnh của nước này để sáp nhập vào vương quốc Khmer.
Bị kẹp giữa hai nước láng giềng, không ngớt lâm vào những bất hòa nội bộ, các phe phái trong giới quý tộc Chăm thường xuyên cắn xé lẫn nhau, nước Chămpa cuối cùng phải lùi bước hẳn. Năm 1471, một đạo quân viễn chinh của Đại Việt tiến đánh kinh đô Vijaya; thế là mở đầu một quá trình lấn chiếm dần vương quốc Chăm; các vua Chăm rốt cuộc chỉ còn giữ được một thứ quyền lực tôn giáo tượng trưng, trong khi đất đai Chămpa dần dần bị Đại Việt thôn tính.
Đến thế kỷ thứ XVII, với đường biên giới của mình xuống đến tận lưu vực các sông Đồng Nai và Mê Kông, quốc gia Đại Việt ở trong thế đối mặt trực tiếp với vương quốc Khmer. Thực ra, những cuộc chạm trán đầu tiên đã nổ ra từ thế kỷ XII, khi các đường biên giới của vương quốc Angkor lúc ấy bao gồm cả một phần của nước Lào hiện nay, tiếp giáp với biên giới của Đại Việt Năm 1128, vua Khmer là Suryavarman II phái một đạo quân đi đánh Đại Việt, đến năm sau lại cho một hạm đội ra cướp phá các bờ biển của Việt Nam. Bị đẩy lùi năm 1131, người Khmer quay trở lại tấn công, lần này hiệp đồng hành động với Chămpa. Đại Việt đánh bại những kẻ xâm lược, Chămpa liền bỏ rơi bạn đồng minh Khmer của mình. Đấy là lúc vua Khmer quay lại dồn hết cuồng vọng chinh phục của mình lên nước Chăm pa và đến năm 1145, thì đánh chiếm kinh đô Chăm là Vijaya. Năm 1150, quân Khmer tiến công Đại Việt và lại bị đánh bại.
Vương quốc Khmer không phải chỉ có những cuộc xung đột tranh giành với những nước láng giềng phía đông của mình; bên phía tây, họ phải đương đầu với mối đe dọa của người Thái.
Người Thái thiên di từ vùng Hoa Nam xuống, tiến đến lưu vực của sông Me Nam Chao Phya đã lập nên những vương quốc nhỏ, trong số đó có vương quốc Sukhotai đã thừa nhận bá quyền của vương quốc Khmer. Trong những cuộc xâm lăng của quân Mông Cổ ở thế kỷ XIII, bắt đầu với việc tiêu diệt vương quốc Daili, tiếp đó chinh phục luôn vương quốc Pagan ở Miến Điện, luồng di cư của người Thái trở nên ồ ạt trên một quy mô rất lớn, uy hiếp các vương quốc của người Môn bản địa và xung đột với các công quốc Mã Lai. Trước mối đe dọa của người Mông Cổ, các nhóm người và các vương quốc Thái phải liên kết với nhau, cuối cùng đã trở thành chủ nhân của lưu vực sông Mê Nam Chao Phía. Dưới triều vua Rama Khamheng, sự hùng cường của người Thái là một mối uy hiếp đối với các nước láng giềng, đặc biệt là vương quốc Khmer.
Vào giữa thế kỷ XIV, người Thái tiến xuống định cư ở xa hơn nữa về phía nam, định đô ở Ayuthia; đó là lúc vương quốc của họ được gọi là Xiêm. Lúc bấy giờ nhiều cuộc xung đột đã nổ ra giữa hai vương quốc Thái và Khmer, Angkor bị chiếm đóng, nhưng người Khmer đã nhân cơ hội rối loạn nổ ra ở Xiêm để đẩy lùi quân xâm lược. Người Thái cũng phải đương đầu ở phía đông bắc với các vương quốc Lào ở Luông Pha Băng và Viên Chăn, và ở phía tây với người Miến Điện. Những cuộc xung đột, những cuộc liên minh ít nhiều vững chắc giữa các vương quốc Khmer, Thái, Lào, Miến Điện, đó là những cột mốc trên con đường lịch sử kéo dài hàng nhiều thế kỷ của những quốc gia này.
Tuy nhiên, do nước Xiêm rốt cuộc đã củng cố được thế thượng phong ở thế kỷ XV, các vua Khmer dời đô của họ đến điểm hiện nay của thành phố Phnom Penh, bỏ Angkor ở quá gần đường biên giới với Xiêm. Năm 1473, quân Xiêm xâm lược các tỉnh Korat, Chantaboun, chiếm đóng Angkor. Đến thế kỷ XVI, vua Khmer là Ang Chan sau khi khôi phục được sức mạnh của nước mình đóng đô ở Lavek, đánh bại nhiều cuộc tấn công của quân Xiêm, vị vua kế vị ông ta còn xâm lược cả lãnh thổ của Xiêm lúc bấy giờ đang đánh nhau với người Pegonan ở Miến Điện. Nước Xiêm không mấy chốc đã quật lại và năm 1586, lại chiếm đóng nhiều tỉnh của vương quốc Khmer và kinh đô Lovek. Lovek thất thủ sau khi đã bỏ Angkor, đánh dấu quá trình suy đồi không thể nào cứu vãn được của vương quốc Khmer, từ nay bị kẹt giữa hai nước láng giềng hùng mạnh hơn mình là Xiêm ở phía tây và Đại Việt ở phía đông. Nhóm người cầm đầu tầng lớp thống trị chia thành hai phe, một dựa vào thế lực của Xiêm và một dựa vào Đại Việt.
Đến thế kỷ thứ XVII, sau khi nước Chămpa đã biến mất dưới sức ép của cả Đại Việt và Khmer, trước tiên người Việt Nam bắt đầu khai phá lưu vực sông Đồng Nai, tiếp đó lưu vực sông Mê Kông, những vùng đất này lúc đó thực tế là không có dân cư, những nhóm người Khmer thưa thớt chung sống một cách hòa bình với những người mới đến. Vào cuối thế kỷ XVII, một đoàn đông người Trung Quốc thuộc phe triều đại nhà Minh vừa bị người Mãn Thanh lật đổ đến xin cư trú ở Đại Việt đã được các chúa Nguyễn cho phép định cư một bộ phận ở lưu vực sông Đồng Nai và một bộ phận ở lưu vực sông Mê Kông. Do vậy, cư dân hiện nay ở Nam Bộ có ba nguồn gốc là Việt Nam, Khmer, Trung Hoa, trong đó yếu tố trội nhất là Việt Nam. Đến thế kỷ XVIII, việc khai thác đồng bằng sông Mê Kông bắt đầu, xuất phát từ những gò đất thuộc hai nhánh của sông Mê Kông, các khu di dân người Việt đào những con kênh tiến dần vào bên trong, khai phá những đầm lầy rộng mênh mông của vùng đồng bằng.
Về phía mình, nước Xiêm sau khi định đô ở Băng Cốc và hoàn thành việc thống nhất lãnh thổ, khẳng định những tham vọng của mình đối với vương quốc Khmer và vì vậy vấp phải những tham vọng của Đại Việt. Thừa cơ nước Đại Việt nội bộ rối ren, người Xiêm thậm chí đã cho quân tiến vào đến tận gần nơi là thành phố Mỹ Tho hiện nay và tại đó họ đã bị Nguyễn Huệ đánh bại.
Trong gần một thế kỷ, từ cuối thế kỷ XVIII đến giữa thế kỷ XIX, ở Campuchia sự kình địch giữa Đại Việt và Xiêm đã không ngừng tác động. Các vua Khmer khi thì được Đại Việt, khi thì được Xiêm ủng hộ, hai nước láng giềng này đã không ngần ngại đưa quân vào đất Campuchia để áp đặt ý muốn của mình.
Chính là sự can thiệp cua chủ nghĩa thực dân châu Âu - thực dân Anh ở Miến Điện, thực dân Pháp ở Việt Nam, đặt các nước trên bán đảo Đông Dương trước một kẻ thù chung, đã chấm đứt những cuộc xung đột kéo dài nhiều thế kỷ và đến cuối thế kỷ XIX, đã đưa đến việc hình thành những nhà nước được xác định trong những đường biên giới gần đúng như hiện nay. Trong số những quốc gia này, chỉ có nước Xiêm đã thoát khỏi sự cai trị trực tiếp của chủ nghĩa thực dân; là một quốc gia đệm giữa Miến Điện đã trở thành thuộc địa của Anh và ba nước Đông Dương bị người Pháp chinh phục, nước Xiêm tuy giữ được độc lập về danh nghĩa, vẫn không vì thế mà kém phần bị thao túng bởi chủ nghĩa đế quốc phương Tây. Đối với tất cả nhân dân trong khu vực này, một giai đoạn lịch sử mới đã bắt dầu. Đó là kỷ nguyên thuộc địa.
