Về phía Nam triều, những việc lôi thôi xảy ra ở Đà Nẵng và việc người Pháp bắn phá pháo đài của ta làm cho vua Tự Đức nổi giận, hơn nữa gieo vào dân chúng một phong trào bài ngoại mà nguyên trước đã có sẵn rồi. Công cuộc truyền giáo bị cấm ngặt, giáo dân bị trừng phạt và nhiều giáo sĩ người Pháp bị tử tội. Hai giáo sĩ Tây Ban Nha là Diez và Sampeiro cũng bị hành hình trong năm 1857.
Nhân cơ hội, hai nước Pháp và Tây13 liên minh với nhau, đem một đội viễn chinh sang vấn tội Nam triều. Đội quân này chừng 2.300 binh sĩ, dưới quyền tổng chỉ huy của Phó đô đốc Pháp Rigault De Genouilly.
Các chiến hạm Pháp Némésis, Phlégétox, Primoguet; các pháo thuyền Dragonne, Fusée, Alarme, Mitraille… nhiều tàu phụ chở quân đội như Saône, Gironde, Dordogne Meurthe… và thương thuyền Tây Ban Nha cập bến Đà Nẵng chiều ngày 31 tháng 8 năm 1858.
Rạng ngày sau, đô đốc Rigault de Genouilly gửi một bức tối hậu thư buộc các quan địa phương ta phải đầu hàng và giao các pháo đài Đà Nẵng cho họ. Không được tin trả lời, đô đốc truyền lệnh cho các chiến hạm nã súng vào các pháo đài và cho quân xung phong đổ bộ, giao chiến với quân ta. Chỉ trong vài ngày, hai pháo đài quan yếu của ta là An Hải và Điện Hải đều bị chiếm cứ.
Vua Tự Đức xuống chiếu sai hữu quân Đô thống chưởng phủ sự Lê Đình Lý lĩnh chức Thống soái và Phan Khắc Thuận tham tri bộ Hộ lĩnh chức Tham tán quân vụ kéo 2.000 quân Cấm vệ đến tăng lực lượng quân đội đóng ở Quảng Nam và mở cuộc tổng công kích người Pháp.
Thống soái Lê Đình Lý lập tổng hành doanh ở làng Thị An, huyện Hòa Vang, Đà Nẵng. Quân đội Pháp đổ bộ, cứ tiến mãi. Tiến đến đâu là thành, lũy của ta bị phá hủy đến đó. Ngày 20 tháng 9 năm 1858, làng Mỹ Thị bị chiếm cứ rất dễ dàng. Ngay lúc ấy, Thống soái Lê Đình Lý truyền lệnh kháng cự để ngăn đón cuộc tấn công dữ dội của địch quân. Quân Pháp và quân ta giao chiến kịch liệt tại làng Cẩm Lệ cách Đà Nẵng bảy cây số. Lê Đình Lý bị trọng thương, còn quân đội ta chạy tán loạn.
Triều đình Huế được tin thua trận, tạm cử Thống chế Tống Phúc Minh thay chủ tướng chỉ huy quân đội. Nhưng nhà vua tự nghĩ triều đình hiện nay không còn ai tài giỏi và mưu lược hơn Nguyễn Tri Phương để tổ chức cuộc kháng chiến. Thế là viên lão tướng, sau những ngày tĩnh dưỡng ở quê nhà, được triệu ra lĩnh chức Tổng thống quân vụ đại thần tỉnh Quảng Nam. Tổng đốc Phạm Thế Hiển lĩnh chức Tham tán quân vụ và Thống chế Tống Phúc Minh, Đề đốc.
Cùng trong tháng ấy, các chiến hạm Pháp thừa thắng theo dòng sông Hàn tiến sâu vào nội địa. Quân ta do Đào Trí và Nguyễn Duy chỉ huy, đóng dọc theo hai bờ sông, bắn phá quân Pháp rất dữ dội. Người Pháp núng thế và bị thiệt hại to, phải rút quân ra khỏi cửa Đà Nẵng.
Nhưng vài ngày sau, tám chiến hạm khác quay lại Đà Nẵng để tìm cách tiến sâu vào sông Hàn. Nguyễn Tri Phương hạ lệnh cho Tống Phúc Minh, Phan Khắc Thuận và Nguyễn Duy tức tốc chống cự. Chiến hạm Pháp bị thiệt hại khá nhiều: cột buồm gãy tan, khoang thuyền bị bắn thủng, nước chảy vào nhiều chỗ. Được tin thắng trận, nhà vua ngợi khen và trọng thưởng các tướng sĩ.
Đồng thời Nguyễn Song Thanh và Phạm Hữu Điền chỉ huy quân ta đóng ở các pháo đài cũng lập được nhiều công như bắt được một chiến hạm của địch quân và giết bảy người trong bọn thủy thủ.
Đến tháng 4 năm 1859, quân đội Pháp trở lại tấn công vô cùng mãnh liệt hai đồn Hóa Quê và Nại Hiên. Trong lúc hỗn chiến, hai viên tướng giữ đồn Nguyễn Triển và Nguyễn Vi đều tử trận. Vua Tự Đức gia ân ban cấp cho gia quyến hai vị ấy.
Trong những trận giao phong nhỏ, Tống Phúc Minh và Nguyễn Duy phản công dễ dàng và đuổi địch quân ra khỏi đồn Nại Hiên và đồn Hóa Quê. Một hôm, bất ngờ một toán quân người Pháp gồm có 700 binh sĩ huyết chiến với quân ta ở đồn Hóa Quê. Quân Nam triều lại một phen thất trận và Nguyễn Duy suýt bị quân Pháp bắt làm tù binh. Nhà vua hay tin, nghĩ quân đội hai bên đều thiệt hại như nhau nên không nỡ quở trách các quan ta. Được ít lâu, triều đình Huế được tin đồn An Hải đầu hàng.
Nhận xét rằng quân ta tuy dũng cảm có thừa, bao giờ cũng sẵn một tấm lòng nhiệt liệt hy sinh để giữ gìn non sông tổ quốc, nhưng không sao chống lại với súng đạn tối tân và tàn phá. Nguyễn Tri Phương mới thực hành triệt để câu “mạnh dùng sức, yếu dùng mưu” để phòng thủ Đà Nẵng mà triều đình đã giao cho ông, cái nhiệm vụ tối cao là phải chống giữ đến kỳ cùng.
Ông liền đốc thúc ba quân ngày đêm tận lực xây đắp một hào lũy kiên cố chạy từ làng Hải Châu đến làng Phù Ninh để ngăn ngừa sức tấn công của người Pháp. Dọc theo hào, phía ngoài và bên trong đào một hố rất dài và sâu, cắm đầy tre nhọn, trên mặt phủ cỏ. Chung quanh đồn Điện Hải, căn cứ cuối cùng còn trong tay quân ta, ông cho rất nhiều quân sĩ mai phục.
Ngày 8 tháng 5 năm 1859, người Pháp không hiểu dụng mưu của ta, liền chia ra ba toán quân tiền đạo, hùng hổ tấn công để mong hạ đồn. Quân ta được lệnh lui dần để dụ quân Pháp vào những nơi hiểm yếu. Địch quân đang hăm hở xông đến, cách đồn Điện Hải không còn bao xa, tưởng sự thắng lợi đã nắm chắc trong tay, sĩ tốt người Pháp ai ai cũng nức lòng tiến tới. Không ngờ phục binh của ta nổi dậy, ở hai bên hào im lặng bỗng vang lên những tiếng reo hò. Quân Pháp tiến thoái lưỡng nan bị quân ta bao vây tứ phía. Trong lúc tinh thần bối rối, hàng ngũ mất trật tự, họ chạy tán loạn phần đông mắc bẫy sa xuống hầm. Trận này quân ta toàn thắng, giải cứu được đồn Điện Hải.
Tin thắng trận gửi về triều, vua Tự Đức ban thưởng cho Nguyễn Tri Phương một trăm quan tiền.
Thấy những trận đánh cứ kéo dài không hiệu quả, lại thủy thổ lam chướng, trong sĩ tốt người Pháp rất nhiều người bị hại về thời khí và dịch tả, Đô đốc Rigault de Genouilly gửi giấy yêu cầu đình chiến. Nguyễn Tri Phương được trọn quyền xếp đặt và nghị hòa. Nhưng về sau triều đình mới hiểu rõ thâm ý nghị hòa của viên Thống soái Liên quân Pháp Tây là kế hoãn binh để mang quân đi về miền Nam. Vì không bao lâu, triều đình Huế được tin quân Pháp đổ bộ lên tỉnh Gia Định (Nam kỳ) và triệt hạ những pháo đài Nam Định, Tam Kỳ, Bình Khánh, Phú Mỹ và Hữu Bình. Người Pháp, sau bốn ngày hỗn chiến, đã chiếm được thành Gia Định. Viên Trấn thủ là Võ Duy Ninh, án sát Lê Tú, vì thành mất, lui về làng Phúc Lý tự tử.
Viên tổng trấn Long Tường Trương Văn Uyển, một mặt gửi sớ về triều báo tin thất thủ Gia Định, một mặt cho triệu các viên Trấn thủ khác (An Giang, Định Tường, Hà Tiên) để hợp sức chống cự với người Pháp. Trương Văn Uyển cầm quân kéo đến đồn Lão Sầm, gần chùa Mai Sơn, trong tỉnh Gia Định. Quân Pháp đổ ra bao vây, quân ta được lệnh lui về cố thủ Vĩnh Long và trong trận này, viên chủ tướng bị trọng thương.
Được ít lâu, quân Pháp lại tấn công đồn Thạch Na. Viên tướng giữ đồn là Phó vệ úy Phan Gia Vinh chống cự kịch liệt, đánh lui địch quân. Người Pháp lại quay về đánh phá đồn Hải Châu.
Thấy cơ hội tốt, Nguyễn Tri Phương truyền lệnh cho ba quân đại phản công. Nguyễn Song Thanh, Đào Trí và Tôn Thất Hàn đều liều chết giao chiến với người Pháp. Trận ấy địch quân bị thiệt hại lớn. Tin thắng trận báo về kinh, vua Tự Đức cả mừng và ban thưởng các tướng sĩ rất hậu. Riêng với Nguyễn Tri Phương nhà vua xuống chỉ dụ:
“Lòng can đảm hy sinh của quân đội ta đã đem đến một cuộc thắng trận quan trọng. Hiện nay, nhân cơ hội, ta phải triệt hạ lực lượng của người Pháp để non sông tổ quốc trở về với cảnh thái bình. Đó là ý trẫm. Khâm thử”.
Giữa năm Tự Đức thứ 12 (1859), một hạm đội Pháp lại cập bến Đà Nẵng. Viên trưởng đoàn Cấm vệ, Hồ Oai, giữ pháo đài Hải Châu nã súng vào hạm đội Pháp, bắn chìm ba chiếc. Hôm sau, quân đội Pháp đổ bộ rất đông, chiếm cứ đồn Hải Châu và hai đồn nhỏ chung quanh. Tống Phúc Minh dẫn quân lui về hào lũy Phú Ninh để kháng cự. Nguyễn Duy mang quân đến cứu viện. Trong một trận phản công mãnh liệt, quân ta đánh lùi quân địch, nhưng bên ta quân sĩ tử trận và bị thương rất nhiều.
Ngày 19 tháng 10 năm 1859, Phó đô đốc Page, thế chân cho Đô đốc Rigault de Genouilly dẫn một đại đội chiến thuyền trở lại bắn phá đồn Điện Hải.
Ngày 18 tháng 11, 9 chiếc thiết hạm và 20 thương thuyền chở quân Pháp, Tây đổ bộ nhiều nơi, cùng khai chiến một lúc hai đồn Phú Ninh và Thất Đảm. Mục đích cuộc tấn công này là triệt hạ các pháo đài ta ở tả ngạn cửa bể Đà Nẵng, trên con đường ra Huế. Người Pháp muốn thắng một trận cuối cùng và đánh tan quân đội Nguyễn Tri Phương, trước khi kéo quân vào Nam kỳ.
Nhưng quân Nam triều chống cự rất ráo riết và gìn giữ từng tấc đất một. Kỳ hạm “Némésis” do đô đốc Page chỉ huy, bị súng ở trên các pháo đài ta bắn rất dữ dội. Chính người Pháp cũng công nhận pháo binh của ta nhằm rất đúng và bắn rất tài tình.Trên boong chiếc kỳ hạm này có nhiều quân sĩ đứng xung quanh Đô đốc Page bị hại: viên lái tàu rơi đầu, thiếu tá công binh Dupré Déroulède trúng đạn, thân hình đứt ra làm hai mảnh, đại úy thủy binh, Fitz Jammes bị trọng thương, một sĩ quan khác bị thương.
Đến lúc đại bác trên chiến hạm Pháp tàn phá tất cả pháo đài của ta và tiếng súng của quân ta đã im, Đô đốc Page truyền lệnh cho viên Tham mưu trưởng quân đội viễn chinh là De Saul đem 300 quân đổ bộ, hỗn chiến với quân ta. Sau một trận áp chiến dữ dội, người Pháp chiếm được pháo đài và treo cờ ba sắc lên đài. Trận này liên quân Pháp Tây tử trận và bị thương rất nhiều, nhưng họ làm chủ được con đường quan hệ từ Đà Nẵng ra Huế.
Quân ta bị người Pháp công kích luôn cả hai đường thủy và bộ như đã nói trên nên bị thua to và rút lui về cố thủ sau hai lũy Nại Hiên và Liên Trì. Quân Nam triều thiệt hại rất nhiều, Nguyễn Tri Phương và tất cả các tướng dâng biểu về kinh chịu tội.
Nguyễn Tri Phương và phó tướng là Phạm Thế Hiển bị cách lưu.
Mùa đông năm 1859, nhà vua ngự trên lầu bán nguyệt, nhìn cảnh mưa sa gió táp, sực nghĩ đến Nguyễn Tri Phương, tuổi quá lục tuần mà vẫn còn xông pha chinh chiến, dãi gió dầm sương thì buồn bã vô cùng. Vua Tự Đức liền cởi chiếc ngự phục bằng nhung, có thêu lưỡng long triều nguyệt, truyền thị vệ giao cho trạm đem ban cho Nguyễn Tri Phương.
Nhân việc người Pháp hai lần thay đổi chủ tướng để quyết liệt tấn công Đà Nẵng và cố sức chiếm con đường bộ về Huế, Nguyễn Tri Phương dâng sớ về kinh:
“Quân Pháp hiện nay đã có thủy bộ nương nhau. Mình muốn đánh họ bằng đường thủy hay bằng đường bộ đều là việc không nên cả. Vả, súng đại bác của quân Pháp rất tinh xảo, người lính Pháp trong các trận giao phong vừa rồi với quân ta, tỏ ra rất can đảm. Trái lại quân ta có nhiều kẻ sợ sệt, nhiều người lạ nước lạ non, sức chiến đấu rất kém. Với tinh thần và thực lực của ba quân như thế, giữ thế thủ chưa xong, huống hồ là tấn công quân địch. Vậy xin Thánh thượng cho phép hạ thần chia quân đội đóng giữ các thành trì và đồn lũy, còn dư bao nhiêu dùng lối mai phục đánh úp quân Pháp. Lúc này cần phải tổ chức ngay công cuộc phòng thủ để đủ thì giờ xếp đặt”.
Tiếc thay nhà vua không nghe lời ấy và hạ chiếu trách ông rằng làm như thế là sợ oai giặc và gieo vào dân chúng sự lo lắng hãi hùng. Nhà vua lại gạn hỏi trong ba điều Hòa, Chiến, Thủ ông định dùng chước gì và truyền cho ông phải tâu rõ ràng công việc quân thứ, chớ nghĩ rằng triều đình thiếu tướng tài ra trận. Tiếp được chiếu, Nguyễn Tri Phương liền dâng biểu tạ tội.
Vẫn giữ thế Thủ, Nguyễn Tri Phương đắp thêm đồn lũy, chia quân đóng khắp nơi, ngày đêm lo việc phòng thủ Đà Nẵng.
Ngày 23 tháng 3 năm 1860, quân Pháp phóng hỏa các đồn Trà Sơn, An Hải và Điện Hải, rồi kéo xuống tàu đi về phía Nam. Chính lúc đó là lúc họ muốn tập trung tất cả lực lượng vào bến Nghé để hạ thành Sài Gòn.