Năm Thiệu Trị thứ tư (1844), Nguyễn Tri Phương được nhậm chức tổng đốc An Giang (Nam kỳ). Vừa đến nơi ông đệ sớ về tâu rằng thành Trấn Tây xứ Cao Miên có thể chiếm lại được, và ông xin phép cất quân hạ thành.
Vua truyền ông nên xem xét tình hình địch quân, rồi sẽ bàn đến việc tiến binh. Mùa thu năm ấy, quốc vương Xiêm La phái người đến yết kiến ông và yêu cầu tha mẹ Nặc Ong Nôn là vua Chân Lạp. Nếu ông nhận lời thỉnh cầu thì Xiêm sẽ rút quân và ký hiệp ước giảng hòa với Nam triều.
Nguyễn Tri Phương tiếp sứ, nhất định đòi cho được quốc thư của hai nước Xiêm La và Chân Lạp mới chịu điều đình. Nhưng lúc sứ giả ra về, đợi mãi không thấy, ông liền dâng sớ về triều:
“Xiêm không bao giờ chịu bỏ thành Trấn Tây. Việc cầu hòa của họ chỉ là kế hoãn binh. Nếu chúng ta để chậm thì địch quân đủ thì giờ chỉnh đốn quân bị và chăm lo phòng thủ. Sự thành công của quân ta là ngay bây giờ phải cử đại binh liều sống chết với giặc một phen, mới mong thần phục họ được lâu dài”.
Ông chưa tiếp được chiếu chỉ thì qua năm sau, Xiêm lại dùng kế dụ bắt viên thuộc lại ở Tây Ninh là Nguyễn Bá Hữu. Tướng Xiêm buộc Nguyễn Bá Hữu viết thư về cho viên trấn thủ Tây Ninh là Cao Hữu Bằng, thúc giục Nam quân phải rút lui thì Bá Hữu mới được tha về. Cao Hữu Bằng một mặt dâng sớ về triều, một mặt viết thư sang An Giang cấp báo với Nguyễn Tri Phương.
Ông bác việc cầu hòa của Xiêm.
Vua Thiệu Trị tiếp được mật tấu của Cao Hữu Bằng, liền bàn với các quan đại thần:
“Gửi thư cầu hòa với giặc là một điều quan hệ đến thể thống của quốc gia, chắc thế nào Nguyễn Tri Phương cũng không chịu hành động như vậy”.
Quả nhiên hôm sau có biểu ở An Giang đệ về kinh, xin vua kéo quân đánh giặc. Vua Thiệu Trị mỉm cười, phán với triều thần:
“Trẫm đoán trước thật không lầm”.
Nguyên trước kia, tướng Xiêm La là Phi Nhã Chất Tri đã chiếm thành Trấn Tây và đàn áp đám dân vong quốc Cao Miên vô cùng thống khổ với một chính thể cai trị rất tàn ác. Thấy mấy phen quân ta sang đánh đều thắng lợi, người Cao Miên muốn nhân cơ hội để trả thù. Họ liền gửi mật thư sang cho Nguyễn Tri Phương, tình nguyện làm nội ứng. Ông nghĩ hiện nay dân Cao Miên ở Ba Nam, Kỳ Tô, phần đông đã muốn đầu hàng, nếu không đem quân tiếp ứng để thu phục lòng người thì một ngày kia, e khó mà cầu cho họ quy thuận. Ông đem việc ấy thương nghị cùng Doãn Uẩn, rồi tháng sáu năm 1845, chia quân ra làm hai đạo, tiến đến bờ cõi Cao Miên, phá được thành Sách Xô. Nhưng tướng Xiêm liều chết cố giữ đồn Thiết Thằng (Dây Sắt).
Dưới nắng hạ thiêu đốt, giữa rừng hoang, quân ta phải chịu bao cảnh đói khát, nhưng không ngã lòng là nhờ ở sự điều khiển có trật tự và tấm lòng nhân từ của viên chủ tướng. Một mình trong trại, đêm khuya, Nguyễn Tri Phương phải thức thâu canh để mưu việc công thủ.
Sau mấy ngày đêm đánh phá kịch liệt, ông hạ được thành Trấn Tây, rồi kéo đánh Nam Vang. Đại binh của Nam triều đi đến đâu, quân giặc bỏ thành trốn đến đấy. Ông cấp bách chiếm cứ xứ Cao Miên và lập đồn lũy cai trị những miền mới thu phục.
Tờ báo tiệp đệ về kinh, nhà vua nghĩ công lao tướng sĩ tận tâm đánh giặc và đem lại cho Tổ quốc một võ công oanh liệt, liền thưởng Nguyễn Tri Phương hàm Hiệp biện và kim tiền, kim khánh…
Bấy giờ ông đem đại quân trở về đóng ở Vĩnh Long và dùng đường thủy tiến đánh dư đảng của quân giặc còn quấy nhiễu các tỉnh miền biên giới xứ Nam kỳ. Quân Xiêm ẩn ở hai bên bờ sông, trong rừng rậm, bắn tên độc ra như mưa. Nguyễn Tri Phương truyền quân cắm trại để nghĩ cơ mưu đánh giặc. Biết không thể tiến hơn được nữa, ông bỏ đường thủy, đánh đường bộ. Một đạo quân chia ra giữ các đường núi xung yếu và bao vây quân địch; một đạo khác xuất kỳ bất ý xông vào đánh phá tận sào huyệt của chúng. Vì thế nên quân phiến loạn thua to, giặc chết đầy đường, còn bao nhiêu, hoặc quy hàng, hoặc chạy tán loạn.
Được tin thắng trận, triều đình thăng chức ông Hiệp biện đại học sĩ, sung Khâm sai đại thần và giao cho ông một trách nhiệm rất quan hệ: chỉnh đốn việc cai trị thành Trấn Tây. Muốn tỏ tình thân mật với bầy tôi có công giúp nước, vua Thiệu Trị ban cho ông một áo mặc lạnh8 để tỏ ý “giải y tứ cừu”, nghĩa là vua tự cởi áo mình để tặng cho một vị anh hùng nơi biên khổn9. Một hôm, đông đủ đình thần và nhân bàn đến việc Nguyễn Tri Phương hạ thành Trấn Tây một cách can đảm, vua Thiệu Trị vừa cười, vừa nói với các quan:
“Gần đây, trẫm được tin ở quân thứ đưa về cho hay rằng, trong lúc Nguyễn Tri Phương cùng quân Xiêm đối trận, đạn bắn như mưa, các tướng sĩ xin chủ tướng hạ bớt lọng, vì quân giặc thấy lọng ở đâu là bắn tới đó. Phương mắng, không cho và truyền lệnh giương thêm hai lọng nữa, rồi tự mình hăng hái xông ra giữa trận. Quân sĩ thấy vậy, hết lòng can đảm, liều chết với chủ súy. Nhờ mưu kế và chí khí anh hùng, Nguyễn Tri Phương thu được thành. Trẫm tự nghĩ nếu gặp bọn khiếp nhược thì chưa đánh ắt đã chạy trốn rồi”.
Các quan nhìn nhau, im lặng.
Mùa đông năm ấy (1845), được tin tướng Xiêm là Phi Nhã Chất Tri rút về Ô Đông, Nguyễn Tri Phương vội kéo quân đến vây thành. Chất Tri sợ hãi, sai sứ đến yết kiến ông và xin hoãn binh. Ông bàn với Doãn Uẩn:
“Ô Đông tuy là cô thành, nhưng địa thế vững chắc, quân nhu, khí giới còn nhiều. Chất Tri và Ong Nôn đang cùng nhau hiệp lực, tất chưa rời nhau. Vả công thành không bằng công tâm, toàn sự tức là toàn thắng. Tôi thiết nghĩ nên cho chúng hòa. Binh lính của ta đã đánh Đông dẹp Bắc nhiều trận rồi, sức chiến thắng e cũng mòn mỏi”.
Hai người nghị xong, dâng sớ về kinh. Vua Thiệu Trị không bằng lòng, cho rằng ông làm như thế là để giặc có thì giờ dưỡng sức và phòng bị. Nhưng nhà vua cũng cho ông được quyền bãi binh, vì biết nội các quan đại thần, chỉ có ông là người chịu xông pha chinh chiến và đảm đương được những công việc nguy hiểm.
Được ít lâu, Chất Tri sai sứ hẹn cùng ông ngày hội ước. Đúng ngày, đại quân theo sau, Nguyễn Tri Phương và Doãn Uẩn đến chỗ hội. Vừa nghe tiếng trống báo lệnh, Chất Tri xuống voi làm lễ đón tiếp. Nguyễn Tri Phương hỏi:
Đã lâu sao không có quốc thư?
Chất Tri phải viện lẽ ngôn ngữ bất đồng, sợ người dịch sai, e có điều trở ngại, rồi tự mình dâng bản quốc thư và xin hòa.
Hòa nghị đã định xong, Phi Nhã tướng quân tính ngày nào thì lui quân?
Thưa ngài, chúng tôi đã thua ở Thiết Thằng, bỏ thành Nam Vang lui về cố thủ ở đồn Ô Đông, thì cái tội bại quân, đối với Xiêm hoàng, chúng tôi không còn chối cãi được nữa. Nếu nay ngài truyền phải rời khỏi Ô Đông thì e chúng tôi phải chịu tội mất đầu. Vậy xin ngài tạm cho chúng tôi đóng quân ở đây, chờ mệnh lệnh của tệ quốc, rồi sẽ xin lui về nước quyết không dám chậm trễ.
Nguyễn Tri Phương thuận cho. Mấy hôm sau, vua Cao Miên là Nặc Ong Nôn tự đến cửa trại và quy hàng. Kết quả đã đúng như lời Nguyễn Tri Phương nói trước:
“Công thành không bằng công tâm, toàn sự tức là toàn thắng”.
Nhìn sự bình Miên và cách mở mang thế lực cho Nam triều ở xứ ấy, vua Thiệu Trị rất đẹp lòng và ban cho ông một tấm biển vàng trên khắc năm chữ: “An Tây trí dũng tướng”.
Giữa mùa hạ năm 1847, ông về Huế. Nghĩ ông đã hết lòng vì nước, nhà vua sai thị vệ nội các ra nghinh tiếp ông ở Nam đình. Tới kinh, nhà vua cho triệu ông vào điện, thưởng ông một bộ áo mát10, ban cho ông một cây quạt mà tự tay vua đề bài thơ:
解衣國寵邊疆定
Giải y quốc sủng biên cương định,
賜扇皇風化宇薰
Tứ phiến hoàng phong hóa vũ huân
深念宣勞何以答
Thám niệm tuyên lao hà dĩ đáp?
丹書萬載紀元勲
Đan thư vạn tải kỷ nguyên huân
Dịch :
Cởi giáp, ơn trên, loạn dẹp xong,
Quạt ban gió mát khắp tây đông.
Những lo khó nhọc, chi đền trả?
Muôn quyển đan thư sẽ kỷ công.
Rạng ngày, ngự điện Cần chánh, vua Thiệu Trị triệu Nguyễn Tri Phương đến trước bệ rồng, ban ngự tửu. Trước khi từ giã, nhà vua lại ban thêm một chén lương ngọc, một con lạc đà bằng vàng, dụng ý để ví danh tướng với con lạc đà bao năm chịu khát dưới nắng hạn thiêu người của bãi sa mạc.
Nguyễn Tri Phương được thực thụ Hiệp biện Đại học sĩ lĩnh Công bộ Thượng thư phong là Tráng liệt tử. Nhà vua truyền khắc bốn chữ đồng, dựng bia ở Võ miếu.
Cũng trong năm ấy (1847), vua Thiệu Trị băng hà.