Gia Cát Lượng sau khi bình định xong Nam Trung, trải qua hai năm trù bị, đến mùa đông năm 227 công nguyên lại kéo quân ra Hán Trung, bắt đầu thực thi kế hoạch bắc phạt Trung Nguyên của mình.
Trước khi rời Thành Đô, Gia Cát Lượng đã trình một bản tấu chương lên Hậu Chủ, mong Hậu Chủ chớ có lẫn cẫn, nên đối xử tốt với các hiền thần, xa lánh kẻ tiểu nhân và thưởng phạt phải nghiêm minh. Bản tấu chương này chính là "Tiền xuất sư biểu" nổi tiếng trong lịch sử.
Ba năm sau, Gia Cát Lượng cử Triệu Vân và Đặng Chi chiếm Tà Cốc, rồi tiến đánh Mi Thành. Quân Ngụy được tin bèn điều quân đến đây cố thủ. Gia Cát Lượng đã nhân cơ hội này tự mình dẫn đại quân từ hướng tây đánh vào Kỳ Sơn. Quân Ngụy giữ ở đây chống đỡ không nổi đều phải bỏ chạy, khiến ba quận Thiên Thủy, An Định và Nam An ở phía bắc Kỳ Sơn đều xin đầu hàng. Bấy giờ Tào Phi đã chết, con là Tào Tuấn lên nối ngôi bèn tức tốc cử đại tướng Trương Cáp dẫn 50 nghìn quân ra Kỳ Sơn chặn đánh, đồng thời ngự giá thân chinh đến Tràng An đốc chiến.
Gia Cát Lượng chiếm được Kỳ Sơn, đang gấp rút chuẩn bị tiến quân vào Tràng An, nhận thấy phía tây Tần Lĩnh có một địa điểm chiến lược gọi là Nhai Đình, nơi này tuy không rộng lắm, nhưng là đường yết hầu ra vào Hán Trung, là mảnh đất giành giật của nhà binh, bèn cử tham quân Mã Tốc và đại tướng Vương Bình ra trấn giữ. Nhưng vì Mã Tốc không tuân theo cách bố trí của Gia Cát Lượng và bất chấp lời khuyên của Vương Bình, nên bị đại quân của Trương Cáp vây khốn trên núi rồi bị đánh bại. Nhai Đình thất thủ, khiến Hán Trung rơi vào tình trạng nguy cấp, Gia Cát Lượng buộc phải dẫn quân về Hán Trung, gạt lệ chém Mã Tốc rồi viết biểu lên Hậu Chủ tự xin giáng chức ba cấp. Mùa đông năm đó, Gia Cát Lượng lại lần nữa ra Kỳ Sơn, chiếm lĩnh được Đại Tản Quan, Trần Thương Đạo, thu phục được hai quận Võ Đô và Âm Bình, chém chết tướng Ngụy-Vương Song, mới loại trừ được cục diện bị động của nhà Thục Hán.
Mùa xuân năm 234 công nguyên, Gia Cát Lượng lại ra Kỳ Sơn lần thứ 6 đánh nước Ngụy, Ngụy Chủ cử Tư Mã Ý dẫn quân ra đối địch, quân Ngụy đào hào đắp lũy tại Ngũ Trượng Nguyên cố thủ, rồi mặc cho quân Thục hàng ngày đến khiêu chiến vẫn không chịu ra, hai bên cứ cầm cự nhau được hơn trăm ngày, Gia Cát Lượng muốn chọc tức để Tư Mã Ý phải ra nghênh chiến, bèn cử người đưa một bộ váy áo đàn bà cùng son phấn sang biếu tặng Tư Mã Ý, các tướng sĩ nước Ngụy thấy vậy đều nghiến răng nghiến lợi đòi ra quyết một trận sống mái với quân Thục, nhưng Tư Mã Ý là một tay bợm già gian ngoan lọc lõi, cứ tỉnh bơ như chẳng có việc gì xảy ra. Trong lúc Gia Cát Lượng đang vắt óc tìm cách hoàn thành đại nghiệp bắc phạt, nhưng vì quá mệt mỏi nên đã ốm liệt giường tại đại dinh quân Thục, bệnh tình mỗi ngày một nặng thêm. Hậu Chủ được tin vội cử đại thần Lý Phúc đi suốt ngày đêm đến Ngũ Trượng Nguyên. Lý Phúc đến nơi thấy thừa tướng đang hấp hối trên giường liền khóc nức lên, Gia Cát Lượng từ từ mở mắt ra nhìn thấy Lý Phúc thì đoán biết ngay dụng ý, liền nói qua hơi thở rằng: "Tôi biết ông đến muốn hỏi về việc gì, người đó là Tưởng Hoãn ". Lý Phúc vội hỏi rằng: " Còn sau Tưởng Hoãn thì người nào lên kế nhiệm?". Gia Cát Lượng nói là Phí Vĩ. Lý Phúc còn muốn hỏi tiếp thì Gia cát Lượng đã nhắm mắt lại, không còn nói gì nữa. Một lát sau, anh tài một đời Gia Cát Lượng đã từ trần tại đại dinh quân Thục, hưởng thọ 54 tuổi.
Khương Duy cùng các tướng lĩnh nước Thục đã làm theo sự sắp đặt của Gia Cát Lượng lúc sinh thời, vẫn giữ bí mật không phát tang, mà đem di thể Gia Cát Lượng đặt ngồi trong xe, rồi bố trí các đạo quân từ từ rút lui, thám tử quân Ngụy dò biết tin Gia Cát Lượng đã mất liền vội báo với Tư Mã Ý, Tư Mã Ý lập tức dẫn đại quân đuổi theo, nhưng vừa ra khỏi Ngũ Trượng Nguyên, thì bỗng nghe tiếng trống trận vang lừng, rồi thấy quân Thục quay trở lại ồ ạt xông tới. Tư Mã Ý rất lo lại bị trúng kế, bèn vội vàng ra lệnh cho quân Ngụy rút lui. Đây chính là "Gia Cát Lượng chết dọa chạy Trọng Đạt sống?Tức tự Tư Mã Ý?". Khương Duy thấy quân Ngụy đã chạy xa, mới ra lệnh cho quân Thục trật tự rút lui, khi đại quân đi vòng qua lũng Tà Cốc mới cho dựng phướn trắng phát tang, rồi từ từ rút về Hán Trung. Tư Mã Ý biết được tin này liền than vãn rằng: "Khổng Minh quả là một kỳ tài trong thiên hạ".
Gia Cát Lượng đã không thực hiện được nguyện vọng thống nhất Trung Nguyên, nhưng trí tuệ và phẩm cách của ông còn lưu danh muôn thuở, ông đã thực sự "Cúc cung tận tụy, tử nhi hậu kỷ" vì sự nghiệp củng cố và phát triển của nhà Thục Hán.
